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5-HTR2 (5-羥色胺受體2)相關(guān)細(xì)胞模型

原載自:hua-shan.com[技術(shù)資料頻道]  2026-03-13  瀏覽次數(shù):90

 

5-羥色胺(5-HT),是一種調(diào)節(jié)情緒、行為和認(rèn)知的信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)。以往研究更多聚焦于5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的作用。然而,5-HT也與腫瘤、炎癥和病原體感染等病理狀態(tài)存在密切關(guān)聯(lián)。5-HT參與腫瘤細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)移播散及血管生成過程。此外,通過免疫細(xì)胞表達(dá)的不同5-HT受體(5-HTRs),5-HT還能影響先天性及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)功能。迄今已發(fā)現(xiàn)7類5-羥色胺受體(5-HTR),即5-HTR1~5-HTR7,并總計(jì)多達(dá)16種亞型。其中,5-HT2R可分為5-HTR2A、5-HTR2B、5-HTR2C等受體亞型,并且5-HTR2是藥物治療的重要靶點(diǎn)。

 

圖片1.png

 

5-HTR2的生物學(xué)特性及功能

 

5-HT2家族包括三種受體;5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C具有42-51%的總氨基酸序列同源性,并且可以與Gq/G11偶聯(lián)以增加肌醇磷酸鹽的水解并提高細(xì)胞質(zhì)中Ca2+水平。此外,Gq/G11與其他轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(PI3K/Akt和ERK)的偶聯(lián)是明顯的。5-HT2C受體易于進(jìn)行RNA編輯,導(dǎo)致多種不同的亞型,這些亞型可能顯示出改變的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率以及優(yōu)選的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑偶聯(lián)。這種RNA編輯可以通過精神藥物進(jìn)行調(diào)節(jié),從而以特定于大腦區(qū)域的方式改變這些受體的功能。

 

5-HT2A受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周組織中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),它主要位于富含血清素的區(qū)域,包括新皮層、嗅結(jié)節(jié)、海馬和杏仁核,以及邊緣和基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)7。5-HT2A受體在調(diào)節(jié)認(rèn)知、情緒和神經(jīng)可塑性過程中起著關(guān)鍵作用。它在大腦皮層V層錐體神經(jīng)元的頂端樹突上的濃度特別高,能夠通過谷氨酸釋放調(diào)節(jié)和與其他受體系統(tǒng)的相互作用來調(diào)節(jié)工作記憶、注意力和其他執(zhí)行功能。這種受體對(duì)海馬和杏仁核功能至關(guān)重要,海馬和杏仁核是參與學(xué)習(xí)、記憶形成和情緒處理的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。這兩個(gè)區(qū)域都從中縫核接收密集的5-羥色胺能神經(jīng)支配,5-HT2A受體激活通過增強(qiáng)空間編碼精度、調(diào)節(jié)GABA等中間神經(jīng)元介導(dǎo)的抑制、促進(jìn)記憶鞏固過程等過程調(diào)節(jié)其活性。影響這些過程與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療有關(guān)。盡管5-HT2A受體拮抗劑(如哌替嗪)和反向或部分激動(dòng)劑被廣泛用于治療精神分裂癥、認(rèn)知障礙和偏頭痛,但在治療上使用其激動(dòng)劑具有挑戰(zhàn)性。這種困難是因?yàn)槭荏w可以激活不同的效應(yīng)蛋白,特別是Gq和β-arrestin。Gq主要與受體結(jié)合,啟動(dòng)磷脂酶C(PLCβ)的激活,然后導(dǎo)致肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)等次級(jí)信使的產(chǎn)生,導(dǎo)致鈣釋放和蛋白激酶C(PKC)激活12。此外,5-HT2A受體與β-arrestin相互作用,促進(jìn)受體內(nèi)化和脫敏,同時(shí)也啟動(dòng)不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)。這些機(jī)制導(dǎo)致不同的生理效應(yīng),如抗抑郁藥和致幻結(jié)果。

 

圖片2.png

 

自1992年對(duì)5-羥色胺2B受體(5-HTR2B)進(jìn)行表征以來,5-HTR2B的研究取得了重大進(jìn)展。有證據(jù)表明,5-HTR2B與心血管系統(tǒng)、纖維化疾病、癌癥、胃腸道(GI)和神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。5-HTR2B與不同配體結(jié)合為配體識(shí)別、激活機(jī)制和偏置信號(hào)傳導(dǎo)提供了很好的見解。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了許多5-HT2BR拮抗劑(如 RS-127445、PRX-08066等)。

 

圖片3.png

 

5-HTR2C是測(cè)序和克隆的5-HT受體之一。編碼5-HTR2C的基因位于人類染色體Xq24上。它含有三個(gè)內(nèi)含子(而不是兩個(gè),如5-HTR2A和5-HTR2B),編碼一種具有七個(gè)跨膜區(qū)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。小鼠、大鼠和人類跨膜區(qū)5-HTR2C的同源性超過80%。與外周神經(jīng)系統(tǒng)相比,5-HTR2C在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中廣泛表達(dá)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,5-HTR2C在這些與能量代謝相關(guān)的已知腦區(qū)表達(dá),包括腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)、弓狀核(ARC)、孤束核(NTS)、下丘腦室旁核(PVN)和外側(cè)臂旁核(LPBN)。對(duì)5-HTR2C功能喪失或獲得的遺傳研究表明,5-HTR2C在這些腦區(qū)維持能量穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用,已被證明可以調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài),包括進(jìn)食和葡萄糖代謝。5-HTR2C的理解功能是通過5-HTR2C在下丘腦的促黑皮質(zhì)素(POMC)神經(jīng)元中的作用來調(diào)節(jié)食物攝入。血清素與5-HTR2C的結(jié)合導(dǎo)致異三聚體G蛋白的解離,該蛋白與5-HTR2C的第二個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)結(jié)合。解離后,亞基Gα/q11激活磷脂酶C,產(chǎn)生肌醇三磷酸(IP3)和二?;视停―AG),從而激活蛋白激酶C(PKC)。PKC激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路,導(dǎo)致c-Fos磷酸化和POMC合成。POMC被加工成α-黑素細(xì)胞刺激激素(α-MSH),通過黑皮質(zhì)素4受體(MC4Rs)激活PVN中的神經(jīng)元。PVN神經(jīng)元的激活誘導(dǎo)飽腹感,即停止進(jìn)食,這是一種厭食反應(yīng)。

 

圖片4.png

 

5-HTR2C是新型減肥藥物有前景的靶點(diǎn)之一。許多靶向5-HT信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)劑,包括(血清素和腎上腺素再攝取抑制劑)、mCPP(選擇性血清素再攝取抑制劑。)已被用作食欲抑制劑。可以在體內(nèi)增加細(xì)胞外血清素水平,非選擇性地刺激所有突觸后亞型,然后刺激5-HTR2C抑制食物攝入。Heisler報(bào)告稱,mCPP不會(huì)抑制5-HTR2C敲除小鼠的食物攝入,也會(huì)削弱血清素釋放劑和再攝取抑制劑)的吞咽作用,這表明5-HTR2C在d-誘導(dǎo)飽腹感中起著關(guān)鍵作用。是一種治療肥胖癥的有效藥物,以Pondimin®/Redux®的名義出售,可以降低食欲。與血清素5-HTR2C結(jié)合較弱,d-Fen以高親和力結(jié)合并激活血清素5-HTR2B和5-HTR2C,以中等親和力結(jié)合并活化血清素5-HTR2A(115-117)。然而,與心臟瓣膜病和肺動(dòng)脈高壓的副作用有關(guān),促使其退出臨床使用。

 

圖片5.png

 

 

5-HTR2的細(xì)胞模型

為了助力5-HTR2靶點(diǎn)藥物的研發(fā),科佰生物開發(fā)了一系列關(guān)于5-HTR2的細(xì)胞模型,用于候選藥物早期機(jī)理研究。部分結(jié)果如下:

 

細(xì)胞名稱

貨號(hào)

5-HTR2A HEK293

CBP71555

5-HTR2B HEK293

CBP71582

5-HTR2C(no edited) HEK293

CBP71598

5-HTR2C(edited) HEK293

CBP71583

5-HTR2B CHO

CBP71575

5-HTR2C(no edited) CHO

CBP71584

5-HTR2C (edited) CHO

CBP71574

 

5-HTR2A HEK293 CBP71555

 

圖片6.png

 

Figure 6. HTRF IP-One Assay with 5-HTR2A HEK293(C68).

 

5-HTR2B HEK293 CBP71582

 

圖片7.png

Figure 7. HTRF IP-One Assay with 5-HTR2B HEK293( C26).

 

5-HTR2C(no edited) HEK293 CBP71598

 

圖片8.png

Figure 8. HTRF IP-One Assay with 5-HTR2C(no edited) HEK293 HEK293 (C134).

 

5-HTR2C(edited) HEK293 CBP71583

 

圖片9.png

Figure 9. HTRF IP-One Assay with 5-HTR2C(edited) HEK293 (C38).

5-HTR2B CHO CBP71575


CBP71575.jpg

Figure 10. HTRF IP-One Assay with 5-HTR2B CHO( C17).

5-HTR2C(no edited) CHO CBP71584

CBP71584.jpg

Figure 11. HTRF IP-One Assay with 5-HTR2C(no edited) CHO(C40).

 

5-HTR2C (edited) CHO CBP71574

CBP71574.jpg

Figure 12. HTRF IP-One Assay with 5-HTR2C(edited) CHO(C57).

 

 

 

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