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技術(shù)文章 / article
CCL2-CCR2軸在癌癥免疫中的作用
原載自：hua-shan.com[技術(shù)資料頻道] 2026-03-10 瀏覽次數(shù)：93
趨化因子是由細胞因子組成的小型、高度保守的分泌蛋白家族，負責(zé)調(diào)節(jié)細胞對化學(xué)刺激的運動（趨化性）。趨化因子通過與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）結(jié)合發(fā)揮作用，從而影響多種生物過程和疾病狀況，如癌癥、心血管疾病、肝病和腸道疾病。趨化因子根據(jù)氨基端（N端）半胱氨酸的排列被分為四個主要家族：CXC、CC、XC 和 CX3C。CC 和 CXC 是趨化因子的兩個主要亞家族。在 CC 趨化因子亞家族中，CCL2 是最早被發(fā)現(xiàn)并全面研究的。
CCL2，也稱為單核細胞化學(xué)吸引蛋白-1（MCP-1），作為一種由76個氨基酸組成、容量為13 kDa的蛋白質(zhì)，CCL2具有兩個相鄰的氨基端半胱氨酸殘基。CCL2主要由免疫細胞分泌，此外，平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、類囊狀細胞和成纖維細胞也能夠產(chǎn)生CCL2。多種介質(zhì)可以誘導(dǎo)CCL2表達，如IL-1、IL-4、IL-6、TNF-α、TGF-β、IFN-γ等。CCL2調(diào)控多種免疫細胞的遷移和浸潤，包括單核細胞、巨噬細胞、記憶T淋巴細胞和自然殺傷細胞。有報道稱CCL2可結(jié)合多種受體，但CCR2仍被認為是CCL2的主要受體。CCL2的氨基末端區(qū)域是決定CCR2結(jié)合親和力和信號選擇性的重要因素。CCR2屬于GPCRs，包含一個N端細胞外結(jié)構(gòu)域和七個保守的跨膜結(jié)構(gòu)域。根據(jù)末端羧基尾的差異，CCR2分為CCR2A和CCR2B，它們可能通過不同的信號通路發(fā)揮作用。
CCL2-CCR2軸的結(jié)構(gòu)與功能
通過結(jié)合CCL2，CCR2經(jīng)歷二聚化和內(nèi)化，誘導(dǎo)單核細胞趨化蛋白-1誘導(dǎo)蛋白-1（MCPIP1）的表達。隨后，MCP1P1開始轉(zhuǎn)錄和表達IL-1、CCL2和TNF基因。當(dāng)CCL2觸發(fā)CCR2時，會啟動多種細胞內(nèi)G蛋白介導(dǎo)的信號通道，例如JAK/STAT、PI3K/MAPKs和PI3K/Akt/ERK/NF-κB。這些信號通路的激活會激活多種轉(zhuǎn)錄因子和基因，這些因子參與細胞因子產(chǎn)生、細胞生長與分化、細胞存活、遷移與凋亡、血管生成及炎癥。CCL2-CCR2軸與多種疾病的進展相關(guān)，如動脈粥樣硬化、急性肝衰竭、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺動脈高壓、糖尿病及并發(fā)癥以及癌癥。因此，CCL2-CCR2軸被認為是此類疾病管理的潛在靶點。
CCL2-CCR2軸在癌癥免疫中的作用
腫瘤發(fā)生是一個動態(tài)且復(fù)雜的過程，包含三個階段：起始、進展和轉(zhuǎn)移。CCL2-CCR2信號軸參與腫瘤發(fā)生的不同階段。CCL2主要由腫瘤細胞及周圍基質(zhì)細胞產(chǎn)生。通過與CCR2相互作用，CCL2維持腫瘤細胞的生長和增殖。CCL2能夠招募CCR2+ TAM、MDSCs和Th2細胞，創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境，促進腫瘤進展。當(dāng)惡性細胞脫離原有位置轉(zhuǎn)移時，TAM分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過與CCR2+血管內(nèi)皮細胞的相互作用促進腫瘤血管新生。在二級位點，CCL2促進單核細胞分化為MAMs并形成前轉(zhuǎn)移性生態(tài)位，加速轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞的定植和生長。CCL2-CCR2軸可以刺激癌細胞侵入周圍組織，進入循環(huán)系統(tǒng)，并沿特定的趨化梯度向轉(zhuǎn)移部位擴散。在到達特定的次級器官和/或組織后，存活的循環(huán)腫瘤細胞可以通過與腫瘤微環(huán)境相互作用成功定殖并繼續(xù)生長。
靶向CCL2-CCR2軸的藥物研發(fā)進展
目前已有多種CCL2/CCR2軸的抑制劑（小分子化藥和中和抗體）用于癌癥和非惡性疾病的臨床試驗。
關(guān)于CCL2-CCR2在研的部分藥物進展如下表所示：
CCL2-CCR2軸的細胞模型
為助力CCR2靶點藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)了CCR2/β-Arrestin/CHO、CCR2/CHO、CCR2/Gα15/CHO、CCR2/Gα16/HEK293細胞篩選模型，產(chǎn)品驗證結(jié)果如下：
CCR2/β-Arrestin/CHO CBP71394
Figure 4. Recombinant CCR2/β-Arrestin/CHO constitutively expressing CCR2.
Figure 5. Dose response of Human CCL2 in CCR2 β-Arrestin CHO(C10).
Figure 6. Inhibition of hCCL2-induced β-Arrestin Recruitment By CCL2 Neutralization Ab in CCR2 β-Arrestin CHO(C10). Inhibition of hCCL2-induced β-Arrestin Recruitment in CCR2 β-Arrestin CHO(C10).
CCR2/CHO CBP71350
Figure 7. Recombinant CCR2/CHO stably expressing CCR2.
Figure 8. HTRF cAMP Assay with CCR2 CHO(C11).
