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技術(shù)文章 / article
IL-22藥篩細(xì)胞模型
原載自：hua-shan.com[技術(shù)資料頻道] 2023-06-26 瀏覽次數(shù)：2051
白細(xì)胞介素22 (IL-22)是IL-10細(xì)胞因子超家族一員，與大多數(shù)白介素不同，不直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，而是作用于組織屏障上的細(xì)胞，誘導(dǎo)他們產(chǎn)生抗菌蛋白和特定的趨化因子，是抗感染免疫的重要蛋白。它與這個(gè)家族的其它成員，IL-10、IL-19、IL-20、IL-24和IL-26在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中共同使用IL-10R2，但功能各不相同。IL-22蛋白由146個(gè)氨基酸組成，是調(diào)節(jié)組織反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，在許多慢性炎癥性疾病患者中上調(diào)，包括銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病(IBD)等，成為治療這些疾病的潛在靶點(diǎn)。
IL-22功能
功能
1
IL-22可抑制肺上皮細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用，抑制過(guò)敏性氣道炎癥。
2
在上皮細(xì)胞中，IL-22可增強(qiáng)抗菌結(jié)合蛋白和細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，并抑制上皮細(xì)胞分化，發(fā)揮宿主防御作用，具有抗菌作用。
3
IL-22通過(guò)作用皮膚上皮細(xì)胞促進(jìn)其再生、抑制其凋亡以及促進(jìn)緊密連接蛋白表達(dá)維持上皮屏障的完整性。
4
在胃腸道上皮細(xì)胞中，IL-22可增強(qiáng)黏液相關(guān)蛋白的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，從而在胃腸道黏膜防御機(jī)制中發(fā)揮宿主防御作用。
5
在肝細(xì)胞中，IL-22可增加抗凋亡蛋白、有絲分裂蛋白以及再生和抗菌蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生急性期蛋白，起到保護(hù)肝臟的作用。
IL-22與疾病
疾病
1
在特應(yīng)性皮炎（AD）患者中IL-22水平會(huì)顯著升高，它的作用具有兩面性，主要體現(xiàn)在對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的作用：IL-22促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，抑制分化，可在傷口愈合重塑及固有防御機(jī)制中發(fā)揮作用。但更重要的是過(guò)度表達(dá)的IL-22可以誘導(dǎo)皮膚顯著增生和炎癥反應(yīng)，抑制上皮細(xì)胞分化和促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移，在AD的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。
2
在銀屑病中IL-22水平顯著升高，導(dǎo)致細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)改變，起到趨化炎性細(xì)胞，促角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分化的作用，是銀屑病發(fā)病中重要的細(xì)胞因子。
3
IL-22與IBD（inflammatory bowel disease，炎癥性腸病），盡管在IBD患者中IL-22水平較高，但腸道屏障功能障礙和炎癥持續(xù)存在，IL-22BP表達(dá)上調(diào)和IL-22受體的缺乏可能是其原因，IL-22可能需要克服IL-22BP介導(dǎo)的抑制和誘導(dǎo)粘膜愈合，導(dǎo)致腸炎的惡化。
4
GVHD（graft-versus-host disease，移植物抗宿主?。┦钱惢蛟煅杉?xì)胞移植發(fā)病和死亡的主要原因。在移植前，患者需要使用放療或化療藥物來(lái)消除宿主免疫細(xì)胞，導(dǎo)致上皮屏障的破壞。隨后的微生物產(chǎn)物泄漏進(jìn)入體循環(huán)被認(rèn)為激活了受體抗原提呈細(xì)胞，并增加了隨后供T細(xì)胞的擴(kuò)張，從而導(dǎo)致T細(xì)胞依賴性炎癥，IL-22可以作用于屏障修復(fù)和抗炎癥。
5
酒精性肝炎最常見(jiàn)的原因是飲酒，現(xiàn)有研究表明，IL-22對(duì)肝細(xì)胞損傷有很強(qiáng)的保護(hù)作用。IL - 22作用的機(jī)制可能包括在受損的肝細(xì)胞和肝干細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)抗凋亡、有絲分裂、抗炎、抗菌、再生作用的急性期蛋白和抗氧化蛋白，作用于肝細(xì)胞和肝干細(xì)胞，保護(hù)肝臟免受損害并促進(jìn)其再生，促進(jìn)細(xì)胞增殖和防止細(xì)胞凋亡，保護(hù)肝細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。
IL-22靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀
目前IL-22靶點(diǎn)藥物主要包括IL-22重組或融合蛋白、IL-22RA1/IL-22抗體等，均處于臨床研究階段，尚未有藥物上市。目前已有以下5款藥物處于臨床研究階段，其中EVIVE（億一生物）的F-652和LEO Pharma的138559：
（1）LEO 138559是一種IL-21RA1單克隆抗體，用于治療中度至重度特應(yīng)性皮炎，已完成IIa期研究并達(dá)主要終點(diǎn)，它能阻斷IL-22RA1受體亞單位與IL-22的結(jié)合，從而抑制IL-22的作用。
（2）F-652是一種CHO細(xì)胞表達(dá)的重組人白細(xì)胞介素22-Fc（IgG2）融合蛋白，F(xiàn)c片段可延長(zhǎng)IL-22半衰期，提升藥物的療效，已完成AH和GVHD兩個(gè)適應(yīng)癥在美國(guó)的IIa期臨床試驗(yàn)，初步驗(yàn)證安全性和有效性，被FDA授予治療急性移植物抗宿主病的孤兒藥資格;
（3）Fezakinumab是一款由IIT公司研發(fā)的治療特應(yīng)性皮炎的藥物，是一種人源化IL-22單克隆抗體，目前已完成IIa期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示在整個(gè)研究人群中未觀察到SCORAD下降的顯著差異，但在重度特應(yīng)性皮炎患者亞組中，F(xiàn)ezakinumab治療患者的SCORAD下降（主要終點(diǎn)）顯著高于安慰劑。
IL-22藥物細(xì)胞篩選模型
針對(duì)IL-22藥物開(kāi)發(fā)和研究的需求，科佰生物開(kāi)發(fā)了IL22 Effector Reporter Cell藥篩細(xì)胞模型，部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下：
IL22 Effector Reporter Cell CBP74175
Figure 5. Recombinant IL22 Effector Reporter Cell constitutively expressing IL10RB.
Figure 6.Dose Response of Recombinant Human IL-22 in Human IL-22 Effector Reporter Cells(C8).
Figure 7.Inhibition of IL-22-induced Reporter Activity By IL-22 Neutralization Ab in IL-22 Effector Reporter Cells(C8).
藥物靶點(diǎn)模型
報(bào)告基因細(xì)胞模型可以很好的反映分子作用機(jī)制，同時(shí)具備更小的變異性和更好的可操作性，已被中檢院及藥企廣泛應(yīng)用于抗體藥物生物活性的檢定，對(duì)于藥物研發(fā)、質(zhì)量控制、批次放行都有重要意義。
科佰生物公司十分重視研發(fā)創(chuàng)新，憑借細(xì)胞功能改造技術(shù)、高精度和靈活的基因編輯工具平臺(tái)，提供包括激酶，GPCR，免疫治療，耐藥等多類疾病靶點(diǎn)的藥物檢測(cè)細(xì)胞模型。目前已覆蓋四百多株現(xiàn)貨細(xì)胞模型，同時(shí)提供高質(zhì)量的Cell-base生物測(cè)活服務(wù)。
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