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技術(shù)文章 / article
雙面PD1，Blocker已成卷王，agonist賽道你上車了嗎？
原載自：hua-shan.com[技術(shù)資料頻道] 2023-03-24 瀏覽次數(shù)：1865
Background
PD-1是最近幾年熱門的靶點(diǎn)之一，上市品種均為新藥，研發(fā)賽道可謂是“非常內(nèi)卷"，但仍然不乏多家藥企紛紛入局廝殺，價(jià)格戰(zhàn)已經(jīng)呈現(xiàn)愈演愈烈的態(tài)勢(shì)。PD-1抑制劑全球抗體藥物研發(fā)賽道無(wú)疑已進(jìn)入“紅海"，一場(chǎng)暗戰(zhàn)或?qū)坝慷痢?/p>
根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截止2022年11月，全球范圍內(nèi)共獲批上市了15款PD-1藥物，全部為PD-1的抑制劑，包括信達(dá)生物的信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、君實(shí)生物的特瑞普利單抗、譽(yù)衡藥業(yè)的賽帕利單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、中山康方生物的派安普利單抗、卡度尼利單抗與普特利單抗、默沙東的帕博利珠單抗、小野制藥的納武利尤單抗、復(fù)宏漢霖生物的斯魯利單抗、再生元的cemiplimab、百時(shí)美施貴寶的BMS-986213、Biocad Ltd的prolgolimab以及AnaptysBio Inc的dostarlimab。
Table 1. 15款PD-1藥物
在2021年的PD-1抑制劑銷售排名中，前6款藥物占據(jù)銷售額的99.61%，分別是信迪利單抗（30.97%）、卡瑞利珠單抗（28.25%）、帕博利珠單抗（14.52%）、替雷利珠單抗（12.31%）、納武利尤單抗（7.35%）、特瑞普利單抗（6.48%）。也就是說(shuō)從第7款PD-1抑制劑開始，幾乎連湯也喝不到了。
Fig 1. 前6款PD-1藥物的銷售占比
毫無(wú)疑問，PD-1/PD-L1是個(gè)百年難遇的好靶點(diǎn)，針對(duì)PD-1/PD-L1的抑制劑內(nèi)卷，我們需要尋找破局的方式，可以簡(jiǎn)單分為如下幾種：
1. 針對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥繼續(xù)開發(fā)；
2. 針對(duì)PD-1/PD-L1開發(fā)小分子藥物，畢竟小分子的組織通透性更好；
3. 開發(fā)PD-1/PD-L1的雙抗，甚至三抗，據(jù)悉康方PD-1/CTLA-4雙抗新藥開坦尼在2022年半年銷售額高達(dá)5.46億；4. 面對(duì)自身免疫疾病的市場(chǎng)，開發(fā)PD-1的agonist藥物。今天我們主要圍繞PD-1的agonist來(lái)展開。
Fig 2. PD-1/PD-L1的雙面性
自身免疫疾病
所謂自身免疫疾病，是指類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這類疾病是因?yàn)樽陨淼拿庖呦到y(tǒng)過(guò)于強(qiáng)大，在殺傷外來(lái)病原體的同時(shí)也會(huì)殺傷自身組織。
現(xiàn)狀
PD-1的agonist會(huì)抑制免疫系統(tǒng)衛(wèi)士T細(xì)胞的功能和增殖，防止免疫系統(tǒng)作用過(guò)于強(qiáng)大殺傷人體。與PD-1抑制劑大火相反，PD-1激動(dòng)劑對(duì)于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿足，現(xiàn)在還屬于藍(lán)海市場(chǎng)，不過(guò)入局者已經(jīng)開始增多。
首先是跨國(guó)制藥公司，如禮來(lái)、默沙東、百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生，它們已經(jīng)在PD-1激動(dòng)劑的研發(fā)上投入了不少時(shí)間和金錢，不過(guò)暫時(shí)仍沒有取得突破。其中，進(jìn)度最快的是禮來(lái)的PD-1激動(dòng)劑LY3462817，其針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究已進(jìn)入到Ⅱ期。百時(shí)美施貴寶子公司新基的PD-1激動(dòng)劑CC-90006，雖然早在2019年就完成了臨床Ⅰ期研究，但此后項(xiàng)目便沒了進(jìn)展。默沙東的PD-1激動(dòng)劑則是通過(guò)并購(gòu)而來(lái)。去年2月默沙東斥資18.5億美元收購(gòu)Pandion，獲得了兩款PD-1激動(dòng)劑。一款是全身性PD-2抑制劑PT627，另一款則是局部 PD-1激動(dòng)劑PT001，前者具有水溶穩(wěn)定性，可以全身給藥，后者則可以局部給藥。
其次押注PD-1激動(dòng)劑的則是小型生物技術(shù)創(chuàng)新公司。ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab，目前該藥物已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)隨治療中度至重度斑禿的2期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2023年上半年獲得臨床結(jié)果。
國(guó)內(nèi)方面，則少有藥企布局PD-1激動(dòng)劑的，基本仍扎堆開發(fā)PD-1抑制劑。主要原因在于后者的研發(fā)難度和風(fēng)險(xiǎn)比前者要高得多。主要原因是1.在激活免疫檢查點(diǎn)這條道路上，并沒有太多的成功經(jīng)驗(yàn)可以借鑒；2.在激活免疫檢查點(diǎn)治療自身免疫性疾病這方面，還有許多問題沒有找到答案；3. PD-1激動(dòng)劑的潛在的脫靶效應(yīng)帶來(lái)的副作用也值得關(guān)注。
科佰生物
科佰生物給大家?guī)?lái)的是一款用于檢測(cè)PD-1 agonist活性的cell-based assay模型，他是一整套的解決方案，適用于早期的藥物活性檢測(cè)、QC放行的活性檢測(cè)。整個(gè)assay圍繞效應(yīng)細(xì)胞PD1/NFAT-Luc/Jurkat和抗原遞呈細(xì)胞APC的共培養(yǎng)模型來(lái)開展，包含兩種細(xì)胞、陽(yáng)性藥物、培養(yǎng)基（含antibiotic）、assay培養(yǎng)基、96孔白色微孔板、Luc檢測(cè)試劑盒、Protocol一份。
Table 2. 整體解決方案組份
該模型的基本原理是：來(lái)自于APC cell的TCR activator激活Jurkat上的TCR，引導(dǎo)下游NFAT調(diào)控因子，開啟Luc的表達(dá)，PD-1作為T細(xì)胞的剎車，當(dāng)他被agonist激活后，會(huì)抑制NFAT-Luc通路的Luc的表達(dá)，同時(shí)APC cell上的FCγR可以錨定抗體，形成交聯(lián)，特異性的參與模型，激活PD-1，抑制Luc的表達(dá)，最后在Luc檢測(cè)試劑盒的作用下，檢測(cè)對(duì)應(yīng)的Luc信號(hào)，形成完整的四參數(shù)擬合曲線，表征藥物的EC50，表征assay的窗口。該模型是一種均相高通量的cell-based的模型，非常適合早期多樣本的活性檢測(cè)，同時(shí)該模型窗口大，穩(wěn)定性好，也適合QC放行階段的實(shí)驗(yàn)。
Fig 3. PD-1 agonist assay模型原理
Fig 4. Dose Response of PD-1 Agonist Antibody(Peresolimab/LY3462817) in PD-1/NFAT-Luc/Jurkat Cells With FCγR aAPC Cell.
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